کشف نخستین نشانههای تکامل همگرا در کروناویروس
هیچ گونه جدیدی از کرونا در حال سلطه یافتن نیست
با افزایش جهشهای سویه اُمیکرون، بسیاری از پژوهشگران نشانههایی را مبنی بر تکامل همگرا در کروناویروس کشف کردهاند.
به نقل از نیو اطلس، پژوهشگرانی که انواع در حال ظهور کروناویروس را بررسی میکنند، طی چند ماه گذشته متوجه موضوع عجیبی شدهاند. به نظر نمیرسد که هیچ گونه جدیدی در حال سلطه یافتن باشد اما در عوض به نظر میرسد که انواع مختلفی از زیرمجموعههای گوناگون، جهشهای مشابهی را در خود جمع میکنند.
در توییتر، مجموعه گوناگونی از ویروسشناسان، پژوهشگران بیماریهای عفونی، اپیدمیولوژیستها، متخصصان داده و کارشناسان جاهطلب وجود دارند. همه آنها روی یک موضوع ویژه تمرکز میکنند که ردیابی جهشهای ژنتیکی کروناویروس است.
ورود به دنیای ردیابی توییتر میتواند برای افراد ناآشنا گیجکننده باشد. گردبادی از اصطلاحات متراکم، توییتهایی را همراهی میکند که پر از نمودارهایی هستند که جهشهای رمزگذاریشده و نامهای پیچیدهتر را دنبال میکنند.
در ماه سپتامبر، واژهای به طور مکرر در میان مکالمات رمزگذاریشده با استناد به جهشهای "دامنه اتصال گیرنده"(RBD) ظاهر شد. آن واژه "همگرایی"(convergence) بود.
به نظر میرسد که همه این جهشها به گونهای همگرا شدهاند تا از ایمنی بدن ما که از قبل وجود داشته است، فرار کنند. یک پژوهش قابل توجه اخیرا نشان داد که کروناویروس پتانسیل فرار کامل از واکنشهای ایمنی کنونی ما را دارد. اگرچه بسیاری از مردم سراسر جهان به حالت عادی بازگشتهاند و همهگیری را تمام شده میدانند اما این نشانههای تکاملی جدید نشان میدهند که فکر کردن به کووید-۱۹ ممکن است تمام شود ولی کار کروناویروس با ما قطعا تمام نشده است.
تکامل کروناویروس در دو سال گذشته عجیب بوده است. در سراسر سال ۲۰۲۰، کارشناسان مکررا در مورد احتمال جهش یافتن کروناویروس هشدار دادند اما کروناویروس تا زمانی که سه سویه از آن در اواخر سال ۲۰۲۰ ظاهر شدند، به طور قابل توجهی بدون تغییر باقی ماند. سویههای آلفا، بتا و گاما ناگهان ظاهر شدند؛ سه سویه مختلف در سه نقطه مختلف جهان که همه جهشهای نسبتا مشابهی داشتند.
تغییرات آغاز شده بود و در سال ۲۰۲۱ شاهد ظهور مجموعهای از امواج ابتلا بودیم که هر کدام توسط یک سویه جدید هدایت میشدند. آلفا به دلتا و دلتا به اُمیکرون منتهی شد. چیزی که در مورد این امواج متوالی غیرمعمول به نظر میرسید، این بود که هر سویه بعدی با چیزی که پیش از آن بود، تفاوت داشت. این طور نبود که یک سویه به آرامی تغییر کند، بلکه جهشهای تکاملی بزرگی در حال وقوع بود؛ همراه با سویههای جدیدی که از ناکجاآباد بیرون آمدند.
از زمانی که اُمیکرون در اواخر سال ۲۰۲۱ و اوایل سال ۲۰۲۲ وارد شد، به نظر میرسد که مسیر همهگیری تغییر کرده است. به جای جهشهای بزرگ تکاملی، سویه اُمیکرون به چندین زیرمجموعه مختلف تقسیم شده است.
اُمیکرون ابتدا با سه زیرمجموعه نسبتا مستقل "BA.1"، "BA.2" و "BA.3" ظهور کرد اما اکنون این سویه دارای آرایهای از زیرگروههای سرگردان است و از زمان آغاز موج اخیر BA.5 به نظر نمیرسد که هیچ گونه فرعی منفردی بر آن غالب باشد. در عوض، پژوهشگران میبینند که تمام این زیرمجموعههای مختلف به آرامی شروع به شکلگیری مشابه میکنند و به نظر میرسد که جهشهای یکسان در چندین مسیر تکاملی مستقل موفق هستند.
همگرایی بزرگ
در دنیای زیستشناسی تکاملی، نظریه "تکامل همگرا"(Convergent evolution) توضیح میدهد که موجودات کاملا نامرتبط چگونه میتوانند صفات فوقالعاده مشابهی را به طور جداگانه تکامل دهند. ارگانیسمهای مختلف هنگام مواجه شدن با فشارهای انتخاب یکسان، به طور مشخص اغلب میتوانند با شباهتهای شگفتانگیزی به پایان برسند.
یکی از متداولترین مثالهای ذکرشده از تکامل همگرا، شباهت چشمگیر بین بدن کوسه و دلفین است. این دو موجود، جد مشترکی ندارند اما براساس مواجهه با فشارهای انتخابی یکسان تکامل یافتهاند تا شبیه به هم به نظر برسند.
در مورد کروناویروس ممکن است بسیاری از ما با نام پروتئین خوشهای منحصربهفرد آن آشنا باشیم. این پروتئین آن قدر قابل شناسایی است که واکسنهای موفق از آن برای ایجاد واکنشهای ایمنی محافظتی استفاده میکنند. یک قسمت از پروتئین خوشهای به عنوان "دامنه اتصال گیرنده"(RBD) شناخته میشود. این دامنه در قسمت بالای پروتئین قرار میگیرد و به ویروس کمک میکند تا به گیرندههای خاصی در سلولهای انسانی بچسبد. این فرآیندی حیاتی برای عفونت و تکثیر ویروس در بدن ما است.
واکسنهای اصلی که با استفاده از پروتئین خوشهای کروناویروس ووهان ۲۰۲۰ ابداع شدهاند، همچنان در برابر سویههای کنونی اُمیکرون دارای جهشهای بسیار، مؤثر هستند زیرا تاکنون تغییرات بسیار کمی در دامنه اتصال گیرنده ایجاد شدهاند.
یک پژوهش جدید که به عنوان پیشچاپ در دسترس است و هنوز در هیچ مجلهای منتشر نشده، مجموعهای قابل توجه از دادهها را ارائه میکند که نشان میدهند تعدادی از زیرمجموعههای جدید اُمیکرون با جهشهای مشابه در دامنه اتصال گیرنده ظاهر میشوند. "یونلانگ کائو"(Yunlong Cao)، از پژوهشگران این پروژه در ایمیلی به نیو اطلس، جهشهای مشابه را در چندین سویه مستقل توضیح داد که نشان میدهد کروناویروس با موفقیت راههایی را برای فرار از مصونیت کنونی ما پیدا میکند.
کائو گفت: تکامل همگرای دامنه اتصال گیرنده به این معناست که جهشهای دامنه اتصال گیرنده که توسط سویه جدید اُمیکرون پدید آمدهاند، تکامل یافتهاند و در همان نقاط داغ از جمله R346، K444، V445، G446، N450، L452، N460، F40 و F4 همگرا میشوند. دیدن این الگوی تکامل همگرا به این معناست که کروناویروس، جهشهای سیستم ایمنی را بسیار بیشتر از پیش تکامل میدهد و گونههای جدید، بسیار بیشتر از ایمنی فرار میکنند.
شکار دودمان مرموز
در اواسط ماه سپتامبر، نخستین پیشنویس این پژوهش توسط کائو و همکارانش روی یک سرور پیشچاپ منتشر شد. در همان زمان، در یک مورد جدی از همگرایی تحقیقاتی، یافتههای مشابهی نیز به طور همزمان در توییتر گزارش شدند.
یکی از پژوهشگران آن را "همگرایی بزرگ" نامید زیرا به طور مداوم در مورد یافتن جهشهای مشابه در زیرمجموعههای کاملا متفاوت گزارش میشد. به عنوان نمونهای از تکامل همگرا به نظر میرسید که کروناویروس، جهشهای خاصی را مییابد که به طور جهانی موفق هستند.
"مارک جانسون"(Marc Johnson)، میکروبیولوژیست "دانشگاه میزوری"(University of Missouri)، از نخستین پژوهشگران توییتر بود که این موارد تکامل همگرا را به صورت بصری ترسیم کرد. او یکی از معدود پژوهشگرانی است که از دیدن جهشهایی که در سویههای سراسر جهان ظاهر میشوند، کاملا شگفتزده نشده است. در واقع، او همین جهشها را بیش از یک سال پیش دیده بود.
جانسون در ۱۸ ماه گذشته وسواس زیادی برای ردیابی آن چه که دودمان مرموز نامیده میشود، داشته است. این دودمان، شکلهای بسیار نادر و متمایز کروناویروس با مجموعههای بزرگی از جهش را در بر دارد که در هیچ گونه در حال گردش دیده نمیشوند.
این پژوهش، با فاضلاب و ردیابی انواع ویروسهای شناساییشده در نمونههای فاضلاب به دست آمده از سراسر جهان آغاز شد. فرضیه کنونی جانسون این است که دودمان مرموز نتیجه عفونتهای بلندمدت کووید-۱۹ و ناشی از ویروسی است که عمدتا در روده شخص باقی میماند.
جانسون در مصاحبه با نیو اطلس گفت: ما فکر میکنیم اتفاق در حال رخ دادن این است که بیمارانی وجود دارند که نمیتوانند عفونت را پاکسازی کنند. از آنجا که ویروس هیچ راهی برای انتشار از فردی به فرد دیگر ندارد، فقط دکمه تکامل را میزند. این روش، بسیار سریعتر از دودمانهای در حال گردش است.
واضح است که جانسون معتقد نیست این دودمان مرموز از منظر گردشی نگرانکننده باشد. نمونههای ویروسی که او از فاضلاب جمع میکند، در بیشتر موارد غیرفعال هستند. بنابراین، بعید است که دودمان مرموز، سویه اصلی بعدی را ایجاد کند.
در عوض، این دودمان مرموز، نوعی آزمایشگاه جهش کامل را ارائه میکند که به جانسون امکان میدهد تا اطلاعاتی را درباره قابلیتهای کروناویروس به دست آورد. شخصیتپردازیهای وسواسگونه او در مورد دودمان مرموز طی یک سال و نیم گذشته باعث شده است که هر بار که یک جهش جدید در یک سویه در حال گردش ظاهر میشود، اصلا غافلگیر نشود.
او نه تنها قبلا جهشهایی را دیده بود که اواخر سال گذشته در اُمیکرون ظاهر شد، بلکه منتظر بود تا این جهشهای همگرای جدید که در حال حاضر مورد بحث قرار گرفتهاند، سرانجام در سویههای در حال گردش ظاهر شوند.
تقریبا در همان زمانی که کائو پژوهش پیشچاپ خود را ارائه داد، جانسون نموداری را در توییتر ارسال کرد که سعی داشت رایجترین دودمان همگرا را ترسیم کند. در عرض چند روز، یک تصویر بصری نسبتا ساده از دودمان همگرا به یک آشفتگی از ارتباطات تبدیل شده بود. دودمانهای همگرا که در توییتر دنبال میشدند، به سرعت در حال حرکت بودند. هر روز خطوط جدیدی به هم متصل میشدند زیرا سویههای فرعی مختلف روی جهشهای یکسانی همگرا میشدند.
گناه آنتیژنی اصلی
واضح است که به نظر میرسد تعدادی از زیرمجموعههای مختلف کروناویروس، روی جهشهای یکسانی همگرا هستند اما این به چه معناست؟ اگر این جهشهای خاص، مزایای رشد ویروس را ارائه میدهند و به آن کمک میکنند از دفاع ایمنی ما عبور کند، چگونه این اتفاق میافتد؟
این پرسشی بود که کائو و همکارانش میخواستند به آن پاسخ دهند. آنها در یک پژوهش پیشچاپ با عنوان "مجموعهای از آزمایشهای پویش جهشی عمیق"، هزاران پادتن به دست آمده از افراد واکسینهشده را که عفونتهای پیشرویکنندهی کووید-۱۹ را تجربه میکردند، مورد بررسی قرار دادند.
هدف آنها این بود که بفهمند در بدن شخصی که واکسینهشده و متعاقبا به زیرمجموعههای اُمیکرون آلوده شده است، چه نوع ایمنی وجود دارد. یک پرسش مهم این است که با دور شدن ویروس از شکل اصلی خود در سال ۲۰۲۰، آیا به طور همزمان در برابر نسخههای جدیدتر آن مصونیت ایجاد میکنیم یا خیر.
پژوهش کائو، یک نظریه ۶۰ ساله به نام "گناه آنتیژنی اصلی"(Original Antigenic Sin) را مورد بحث قرار میدهد. در سال ۱۹۶۰، "توماس فرانسیس"(Thomas Francis)، اپیدمیولوژیست آمریکایی به مطالعه افت و خیزهای تاریخی همهگیریهای آنفلوانزا پرداخت.
نظر فرانسیس این بود که نخستین مواجهه بدن با یک عامل بیماریزا میتواند اثر ایمنی یا حافظه دائمی از خود به جای بگذارد. اگر آن عامل بیماریزا تغییر شکل خود را آغاز کند و کمتر قابل تشخیص شود، این "گناه اصلی" میتواند توانایی ما را برای مبارزه با همان عامل بیماریزا متوقف کند.
تحقیقات بعدی که از دهه ۱۹۶۰ آغاز شدند، ایده گناه آنتیژنی اصلی را تا حدودی تأیید کردند. هنگامی که ما جوان هستیم و سیستم ایمنی ما برای نخستین بار با یک عامل بیماریزای جدید مواجه میشود، سلولهای موسوم به "Naive B cell" ما یاد میگیرند که پادتنهای مناسب را برای جستجو و از بین بردن عامل بیماریزا تولید کنند.
این کار، برخورد اولیه "سلولهای B حافظه"(Memory B cell) را در پی دارد. این سلولهای ایمنی میتوانند به مدت چندین دهه وجود داشته باشند و برای جستجوی همان عامل بیماریزا بر بدن نظارت کنند. این گونه است که سیستم ایمنی ما میتواند به سرعت به عفونتهای آینده واکنش نشان دهد.
مشکل روش پیشنهادشده این است که سیستم ایمنی تمایل دارد به سلولهای B حافظه تکیه کند و یاد نگیرد که چگونه نسخههای جدیدتر عامل بیماریزا را در حالی که به آرامی تکامل مییابند، تشخیص دهد. برای سیستم ایمنی خوب است که شکلهای جدیدتر مهاجمان بیماریزا را زمانی تشخیص دهد که اثر اصلی هنوز تا حدودی باقی است.
یکی از یافتههای حیاتی در پژوهش کائو این بود که وقتی یک شخص واکسینهشده، ابتلا به اُمیکرون را تجربه میکند، در درجه نخست سلولهای B حافظه را برای تولید پادتن به کار میگیرد. در واقع، این پژوهش نشان میدهد که ۸۰ درصد از سلولهای B به عفونتهای اُمیکرون سلولهای حافظه القاشده توسط واکسنهای موجود واکنش نشان میدهند.
این موضوع به طور کلی خوب است. به همین دلیل است که واکسن اصلی با پروتئین خوشهای ۲۰۲۰ همچنان از بدن در برابر اُمیکرون محافظت میکند. همچنین، به همین دلیل است که بسیاری از افراد واکسینهشده که عفونت اولیه اُمیکرون را تجربه کردهاند، احتمالا با یک بیماری نسبتا خفیف روبهرو هستند. در هر حال، این بدان معناست که سیستم ایمنی ما ممکن است یاد نگیرد که چگونه زیرمجموعههای جدیدتر اُمیکرون را تشخیص دهد.
کائو گفت: مزیت این موضوع و دلیل این که بدن ما تکامل یافته تا این گونه رفتار کند، این است که وقتی بدن به اُمیکرون مبتلا میشود، میتواند به سرعت پادتنهایی را علیه آنتیژن جدید از طریق سلول B تولید کند. با وجود این، بخش بد ماجرا این است که ابتلا به اُمیکرون، وسعت مجموعه پادتن خنثیکننده را به طور موثر افزایش نمیدهد زیرا سیستم ایمنی ما عمدتا از سلولهای B حافظه استخراجشده توسط واکسیناسیون اصلی دوباره استفاده میکند.
شباهت موج جدید با جزر و مد
بخش بعدی پژوهش کائو شاید بیشترین بحث را میان پژوهشگران کووید-۱۹ داشته باشد زیرا برخی از مفسران، نتایج آخرالزمانی را استنباط کردهاند. دانشمندان، جهشهای خاصی را بررسی کردند که به نظر میرسد بسیاری از زیرمجموعهها در حال حاضر روی آنها همگرایی دارند. به نظر میرسد که این نقاط داغ جهش در دامنه اتصال گیرنده پروتئین خوشهای کروناویروس، همگرا هستند. آنها نقاطی هستند که پادتنهای سلول B حافظه پیشین ما را برای محافظت از ما در برابر عفونتهای اُمیکرون هدف قرار میدادند.
این گونه است که ویروس برای فرار از سیستم ایمنی ما جهش مییابد. بنابراین، دانشمندان تصمیم گرفتند به مدلسازی این موضوع بپردازند که ویروس به طور فرضی، در آینده چه مسیرهای جهشی را برای فرار از پادتنهای کنونی ما طی میکند. افزودن تنها شش جهش خاص به BA.۵، برای فرار از بیشتر پادتنهای دامنه اتصال گیرنده کافی است.
مهمتر از همه این است که چندین زیرمجموعه همراه با برخی از این جهشها قبلا شناسایی شدهاند. مشخص شد که زیرمجموعههای BQ.1.1 و XBB به طور ویژه از ایمنی گریزان هستند و حتی از پادتنهای اختصاصی اُمیکرون نیز فرار میکنند.
اینکه از اینجا به بعد چه اتفاقی میافتد، قطعا نامشخص است. "مننو فانهلم"(Menno Van Helm)، ایمونولوژیست هلندی، ایدههای حافظه ایمنی و گناه آنتیژنی اصلی را مورد بررسی قرار داده است. هلم گفت: این هنوز یک پرسش بیپاسخ است که آیا واکنش ایمنی، یک امر مادامالعمر است یا اینکه واکنشهای ایمنی میتوانند در کنار یک ویروس تکامل یابند.
وی افزود: ما بسیار خوشحال بودیم که نشان دادیم حافظه ایمنی پس از این تأثیرات میتواند برای مدت طولانی دوام بیاورد اما اکنون نمیدانیم که پس از سالها، هنوز آن حافظه ایمنی باقی است و هنوز هم میتواند از واکنشهای جدید پیشی بگیرد یا خیر. این ممکن است یک تعادل باشد زیرا به محض اینکه دیگر واکنش کافی نداشته باشید، واکنشهای کاملا جدیدی را تولید میکنید و حافظه ایمنی شما از رقابت خارج نمیشود.
فان هلم تاکید دارد که واکنشهای ایمنی ما پیچیده و چندوجهی هستند. تحقیقات کائو تنها بر سلولهای B حافظه و واکنشهای پادتن تولیدشده متمرکز هستند. این واکنشهای ایمنی، بر سطوح اولیه انتقال و عفونت حاکم هستند اما بسیاری از عوامل دیگر بر میزان شدت بیماری ناشی از عفونت تأثیر میگذارند.
فنن هلم با اشاره به سلولهای ایمنی اصلی که بیشتر عوامل بیماریزا را از بین میبرند و پاکسازی میکنند، افزود: ما سلولهای T خود را داریم. بسیاری از مردم از زمانی که واکسینه شدهاند نیز آلوده شدهاند. بنابراین، آنها دارای واکنش سلولهای T و سلولهای B نسبت به سایر قسمتهای ویروس هستند. من فکر میکنم همین موضوع، بخشی از دلیل کاهش شدت بیماری در حال حاضر است.
کائو در مورد امکان افزایش شدت بیماری از این زیرمجموعههای جدید همگرا، کمی محتاطتر است. او فکر میکند که ممکن است واکنشهای سلول T در مواجهه با این جهشهای جدید دامنه اتصال گیرنده حفظ شوند زیرا این سلولهای ایمنی میتوانند بخشهای حفاظتشدهتری از ویروس را که هنوز تغییر شکل ندادهاند، هدف قرار دهند. در هر حال، کائو این عقیده را نیز دارد که احتمال تکثیر ویروس در آینده وجود دارد که میتواند به طور کامل از خنثیسازی پادتن فرار کند و افزایش میزان عفونت و ایجاد بیماری شدید را در برخی افراد به همراه داشته باشد.
هم کائو و هم فان هلم موافق هستند که واکسنهای کنونی ممکن است بهترین راه پیش رو نباشند اما مطمئنا بهترین راهحلی هستند که در حال حاضر داریم. بهرغم شواهدی مبنی بر گناه آنتی ژنی اصلی، شواهدی قوی نیز وجود دارند که نشان میدهند تقویتکنندهها در کاهش خطر بیماریهای جدی، سودمند هستند.
با وجود این، همهگیری قطعا به پایان نرسیده است و دانشمندان همچنان در حال رقابت هستند تا واکسنها و درمانها را از ویروس جلوتر نگه دارند. یکی از پیشنهادات فان هلم برای دور زدن مشکل گناه آنتی ژنی اصلی، ایجاد واکسن جدیدی است که برای فرار از واکنشهای سلول B حافظه کنونی و ایجاد یک اثر ایمنی کاملا جدید طراحی شده باشد.
فان هلم گفت: ممکن است ارزش داشته باشد که فقط بخشهایی از پروتئین را که جدید هستند، برداریم و فقط با آن واکسینه کنیم؛ به طوری که واکنش جدیدی را ایجاد کنیم که به حافظه اصلی نسبت به ویروس اضافه شود.
شناسایی امواج جدید همهگیر در گذشته آسان بود. یک نوع واحد ظاهر میشد و آزمایش ژنومی در سراسر جهان به سرعت شیوع آن را در حال افزایش نشان میداد اما اکنون، با تقسیم شدن چشمگیر اُمیکرون به دهها نوع فرعی، تشخیص دادن روندهای جدید دشوارتر است.
تعدادی از پژوهشگران اخیرا تاکتیکهای نظارتی خود را تغییر دادهاند تا بتوانند درک بهتری از امواج در حال ظهور داشته باشند. برخی به جای تنظیم کردن سیستمهای خود به گونهای که سویههای خاصی را دنبال کنند، اکنون سویههای دارای جهشهای همگرا را گروهبندی میکنند. با این کار، به سرعت آشکار میشود که این تکرارهای جدید کروناویروس در حال شیوع هستند.
"کورنلیوس رومر"(Cornelius Roemer)، پژوهشگر تکامل ویروسی، در خط مقدم بررسی پیشروی جهانی این سویههای جدید همگرا بوده است. بررسیهای او نشان دادهاند که هر چه جهشهای کلیدی دامنه اتصال گیرنده در یک زیرمجموعه بیشتر باشد، پیشروی آن سریعتر است.
بررسیهای رومر نشان میدهند که زیرشاخههایی با چهار جهش کلیدی در دامنه اتصال گیرنده ممکن است بیش از ۳۰ درصد نمونههای ویروسی جدید را تا پایان سپتامبر تشکیل دهند. اگر دو تا سه جهش کلیدی دیگر دامنه اتصال گیرنده را اضافه کنید، میبینید که برخی از زیرمجموعههای جدید، در حال ظهور و پیشروی با سرعتی بالا هستند.
باید دید که این زیرمجموعههای جدید به کجا میروند. آیا یکی از این زیرمجموعهها در نهایت مانند موجهای قبلی تسلط خواهد یافت یا این که با رواج چندین زیرمجموعه مشابه در نقاط مختلف جهان مواجه خواهیم شد؟
جانسون، موج نوظهور کنونی را بیشتر شبیه به یک جزر و مد فزاینده توصیف میکند و از آنجا که همه این زیرمجموعههای فرعی روی همان جهشها همگرا میشوند، شاهد افزایش تعداد موارد خواهیم بود. جانسون گفت که سرعت جهش ویروس، به طرز مضحکی سریع است.
جانسون در پژوهش خود روی دودمان مرموز نشان میدهد که ویروس هنوز فضای زیادی برای حرکت کردن به منظور جهش دارد. این که آیا جهش کم و بیش شدید میشود یا خیر، هنوز ناشناخته است اما با وجود چنین حجم گستردهای از عفونتهای مداوم که به جهشهای جدید اجازه شکوفا شدن میدهند، جانسون انتظار دارد در آینده شاهد ظهور دودمانهای جدید بیشتری باشد.